24/01/2024
Dr. Francisco Javier Gómez de Terreros Caro
NUEVOS FÁRMACOS PARA LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)
En las últimas décadas hemos sido testigos de innovaciones muy importantes en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y sin duda esto ha permitido un mayor control de sus síntomas, disminuir el número de exacerbaciones, mejorar su calidad de vida y aumentar su supervivencia. No obstante, si analizamos los fármacos que empleamos hoy en el tratamiento de la EPOC podemos comprobar que básicamente estamos actuando sobre los mismos mecanismos que hace 20 años. Actualmente continuamos usando agonistas β2 adrenérgicos y anticolinérgicos como broncodilatadores y corticoides inhalados para actuar sobre la inflamación bronquial. Es cierto que se han introducido nuevas moléculas con propiedades mejoradasque permiten un mayor y mejor control de los síntomas con una posología más cómoda y que el uso de los corticoides inhalados es ahora más preciso e individualizado. Aun así, son muchos los objetivos que están todavía por alcanzar en el tratamiento de la EPOC. La investigación clínica en estos años nos ha hecho ver que nos encontramos ante una enfermedad compleja o heterogénea como dice la Global Iniciative For Obstructive LungDisease (GOLD) en su definición de EPOC y sólo si profundizamos en esa complejidad en un nivel básico podremos conseguir encontrar nuevas dianas terapéuticas y alcanzar los logros que están aún sin cumplir.
Genómica, transcriptómica, proteinómica y metabolómica, una revolución y gran esperanza.
Hace tiempo que las ciencias “ómicas” se han incorporado al estudio de las enfermedades y ellas tenemos depositadas grandes esperanzas pues, con la enorme cantidad de datos que proporcionan sin duda permitirán obtener avances enormes en la comprensión de la patogénesis de la EPOC, desde encontrar los genes que la favorecen hasta dilucidar los procesos y mecanismos intracelulares que terminan transformando un órgano sano en uno enfermo. Un querido profesor mío decía “…yo creo en Dios pues es el único que se sabe todas las interleuquinas”, seguro que ahora sería aún más creyente yaque la incorporación de estas tecnologías nos permite obtener millones de datos (ADN, ARN, proteínas, metabolitos) y sólo la aplicación de la inteligencia artificial y el “machine learning” nos va a posibilitarrelacionarlas, encontrar patrones y diferenciar lo relevante y aplicable entre toda esa inconmensurable cantidad de información.
Varios grupos están estudiando el ARN mensajero (ARNm) en distintas muestras de pacientes con EPOC. En sangre periférica de 404 pacientes del estudio COPD-Gene se han identificado varios micro ARN (miARN) y ARNmque se correlacionan unos con la función pulmonar y otros con la presencia de enfisema. Por otra parte, la secuenciación de ARN en una única célula (scARN-seq) realizada en 17 tipos diferentes de células procedentes de pulmón de 3 pacientes EPOC graves y 3 controles sanos encontraron patrones diferenciales de expresión genética que en las células epiteliales ciliadas se asociaban con el Insulin-Likegrowth factor bindingprotein 5 (IGFBP5) que se vincula con la proliferación celular y podría ser una nueva diana terapéutica. Otro grupo, mediante scARN-seq ha demostrado en pacientes EPOC con obstrucción muy grave, que las células basales, que tienen un papel fundamental en la regeneración del epitelio bronquial, se presentan en un abanico transcriptómico continuo desde la normalidad hasta lo patológico. Una publicación reciente ha estudiado el ARN en 6 no fumadores, 7 fumadores y 7 pacientes con EPOC yhan identificado, mediante el estudio del ARN, 18 genes nodales “hub genes”en los EPOC y relacionados con las vías de señalización Wnt/β catenina y TGF-β. El conocimiento que están generando estos y otros trabajos sin duda nos va a permitir en el futuro próximo el desarrollo de tratamientos que a día de hoy sólo podemos imaginar.
Actualización y mejora de los clásicos
Broncodilatadores
Existen en desarrollo nuevos broncodilatadores, tanto agonistas β2 de acción larga (LABA) como antagonistas muscarínicos de acción larga (LAMA). Por ejemplo, el Abediterol que en un ensayo clínico en fase 2 (NCT01425814) ha obtenido mejorías en el FEV1 significativamente mejores que el comparador Indacaterol. Revefenacina es un nuevo LAMA que en ensayos clínicos ha demostrado no inferioridad frente a tiotropio, se administra nebulizado una vez al día y no está comercializado en España. Astra Zéneca tiene en desarrollo bajo el nombre PT-003 una combinación de glicopirronio y formoterol en cartucho presurizado con ensayos clínicos aún abiertos (NCT04087590).
Por otra parte, existen moléculas de acción dual, con acción β2 agonista y antagonista de recetores muscarínicos como el Batefenterol (GSK961081) y el Navafenterol (LAS191351-AZD8871) con los que se han completado ensayos clínicos en fase 2 con resultados aún pendientes de ser publicados.
Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 y 4
Con intención de minimizar los efectos adversos de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (IPD4) disponibles, se han desarrollado moléculas que pueden ser administradas vía inhalada. Tanimilast inhalado, como tratamiento añadido a la triple terapia ha demostrado en un ensayo clínico reducir las exacerbaciones de la EPOC. También están en investigación agentes con acción tanto sobre la fosfodiesterasa 4 como la 3, (IPD3/4) que tienen acción tanto broncodilatadora como antiinflamatoria. Dentro de este nuevo grupo de fármacos la Ensifentrina en ensayos clínicos ha demostrado capacidad de reducir exacerbaciones y los niveles de distintos marcadores de inflamación como IL-6, IL-8 y proteína C reactiva (PCR) e incluso se sugiere que su uso podría evitar la necesidad de utilizar corticoides inhalados.
Nuevos antiinflamatorios para la EPOC
Los múltiples mecanismos implicados en los fenómenos inflamatorios que se producen en la EPOC han invitado al desarrollo e investigación de fármacos que por diferentes vías actúan disminuyendo la amplificación de mediadores inflamatorios. Así, los antagonistas de la CXCR2 de los neutrófilos Navarixin y Danirixin han sido probados en EPOC, pero en este momento sólo el antagonista de la CXCR1/2 Ladarixin tiene ensayos en marcha en fase I. Del mismo modo, aún en etapas muy iniciales en su desarrollo se encuentran inhibidores de la p38 Mitogen-ActivatedProteinKinase(p38 MAPK), los inhibidores de la fosfoinosítido-3-cinasa (PI3K) y los antagonistas de la Selectina.
Terapias biológicas, presente y futuro muy próximo
La irrupción de la publicación que demuestra los beneficios del Dupilumab para reducir exacerbaciones en la EPOC invita a adivinar que otras moléculas que actúan en la misma vía inflamatoria se incorporarán en mayor o menor medida a nuestro arsenal terapéutico para el beneficio de los pacientes.
Actuando sobre IL-5
Aunque algunos estudios previos no consiguieron los resultados deseados hay en marcha investigaciones con Benralizumab(NCT04053634 y NCT04098718) y con Mepolizumab(NCT04133909 y NCT04075331) en pacientes con EPOC y seleccionando mejor la población diana.
Anti IL4 e IL13
En pacientes con EPOC e inflamación T2 Dupilumab ha demostrado reducir un 30% las exacerbaciones comparado a placebo y además aportando una mejora del FEV1 de 160 ml a las 12 semanas y está aún en marcha otro ensayo clínico pivotal en fase 3 cuyos resultados esperan ser publicados en 2024 (NCT04456673).
Más alto en cascada inflamatoria: objetivo la Linfoproteína tímica estromal (TSLP)
Para el tratamiento del asma bronquial ya está disponible el Tezepulmab, un anticuerpo monoclonal que se une a la TSLP impidiendo su unión a los receptores. Esta molécula que ha demostrado su eficacia en el asma grave no controlado con inflamación de predominio T2, aunque también en no T2, se encuentra del mismo modo en investigación en EPOC (NCT05507242)junto con Ecleramimab otro anticuerpo que actúa en la misma vía (NCT04882124).
Ahora la IL-33
La IL-33 es un miembro de la superfamilia IL-1 y se libera desde las células epiteliales dañadas actuando como una alarmina activando al sistema inmunológico y promoviendo la respuesta inflamatoria. La IL-33 en las células epiteliales y endoteliales pulmonares promueve la liberación de IL-6 e IL-8 lo que activa la inflamación neutrofílica que lesionan el epitelio mediante elastasas y proteasas y favorecen además la fibrosis.
Existen varios anticuerpos monoclonales que interfieren esta vía inflamatoria. Itepekimabestá en estudio con dos ensayos clínicos en fase 3 (NCT04701983 y NCT04751487), también Astegolimab(NCT05037929 y NCT05595642) y Tozorakimab que tiene en este momento tres ensayos clínicos activos (NCT04631016) para evaluar seguridad y eficacia y dos ensayos idénticos en fase 3 (NCT05166889 y NCT05158387) para demostrar eficacia en reducir exacerbaciones.
Otros fármacos en desarrollo
Lo expuesto anteriormente es sólo una parte de las múltiples líneas de investigación abiertas. El abordaje del estrés oxidativo, los inhibidores de la elastasa de los neutrófilos o la incorporación de moduladores del CFTR en la EPOC entre otros,permiten tener esperanza en que en los próximos años tengamos más y mejores fármacos para el tratamiento de esta devastadora enfermedad y poder mejorar y prolongar con calidad la vida de los pacientes con EPOC.
Bibliografía
1.-Uwagboe I, Adcock IM, Lo Bello F, Caramori G, Mumby S. New drugsunderdevelopmentfor COPD. Minerva Med. 2022 Jun;113:471-496.
2.- Cazzola M, Hanania NA, Page CP, Matera MG. Novel anti-inflamatoryapproachesto COPD. Int J ChronObstructPulmonDis. 2023;18:1333-1352.
3.- Li B, Zhang J, Dong H, Feng X, Yu L, Zhu J, Zhang J. Systematicanalysisofvarious RNA transcripts and constructionofbiologicalregulatorynetworks at thepost-transcriptionallevelforchronic obstructive pulmonarydisease. J TranslMed. 2023;21:790.
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